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帕金森氏症越來越常見,不過最近在遺傳學與細胞學的發現,加上其他突破,提供了更好的治療方法。

 

撰文╱羅札諾(Andres M. Lozano)、卡里亞(Suneil K. Kalia)
翻譯/黃榮棋

 

帕金森氏症(Parkinson's disease)是最常見的神經病變之一。這個疾病是19世紀初期英國醫師帕金森(James Parkinson)首先描述的,他稱之為「震顫性麻痺」。根據聯合國的資料,目前全世界至少有400萬人罹患這種疾病。北美地區估計約有50~100萬名帕金森氏症患者,每年約有5萬人診斷出罹患此症。隨著全球老年人口增加,到了2040年,預計罹患帕金森氏症的患者就會加倍。的確,帕金森氏症及其他常見的老年神經退化性疾病,像是阿茲海默症與肌萎縮性側索硬化症,正逐漸取代癌症,成為頭號死因。但這個疾病不一定是老年人的專利:有一半的患者在60歲以後發病,另一半則在60歲之前。而且,診斷技術的提升讓專家漸漸了解,這個疾病在不到40歲的人身上也會發生。

研究人員與臨床人員目前還找不到可以延緩、阻止或預防帕金森氏症的方法。治療方法的確有,包括藥物療法與深部腦刺激術,但這些方法只能減緩症狀,而不能拔除病根。不過近年來的發展出現了曙光,特別是研究蛋白質功能的研究人員,已經發現邪惡蛋白質與帕金森氏症的遺傳根源。這些發現,燃起了找尋治療新法的希望。

一如它那19世紀病名所暗示,以及罹患帕金森氏症的知名人士如美國前司法部長雷諾(Janet Reno)、拳王阿里(Muhammad Ali)與影星米高福克斯(Michael J. Fox)的宣導,許多人都知道,帕金森氏症的特徵是運動障礙,註冊商標包括手、臂與其他部位的震顫、肢體僵直、運動遲緩以及平衡協調障礙。此外,有些患者還有走路、說話、睡眠、排尿與性功能的障礙。

這些障礙源自神經元的死亡。受害細胞雖然很多,而且遍佈整個腦子,但是黑質(substantia nigra)中會製造神經傳遞物多巴胺的神經元,受創最嚴重。這些多巴胺神經元是基底核(basal ganglia)重要的組成份子,基底核是深埋腦部的複雜迴路,負責微調與協調運動。黑質中多巴胺神經元剛開始死亡時,腦子雖無法彌補這些死掉的細胞,卻還可以正常運作。不過這些特化細胞死亡的數目一旦過半,腦子就再也無法掩飾;後果就像是沒了塔台的國際機場,參與運動控制的腦區,包括視丘、基底核與大腦皮質等,無法齊心合協的運作,於是就發生延遲、錯誤起步、半途而廢的現象,到最後混亂便無所不在。

使壞的蛋白質
解剖許多帕金森氏症患者的屍體後發現,黑質多巴胺神經元中有堆積成塊的蛋白質。阿茲海默症與杭丁頓氏症患者也有這種蛋白質塊,但在帕金森氏症中稱為路易體(Lewy body),名稱得自1912年首度觀察到這種蛋白的德國病理學者路易。一如其他神經退化性疾病的研究人員,研究帕金森氏症的人也在爭辯,這些蛋白質塊究竟會造成傷害,還是能夠移除神經細胞內的有毒分子,以保護神經元。不管立場如何,大多研究者認為,如果要了解帕金森氏症,非得先了解這些蛋白質的堆積不可。

這個細節逐漸浮現的故事裡,重心是兩個發生在細胞中的程序:蛋白質摺疊與蛋白質移除。細胞會根據DNA基因指令,將胺基酸串接成蛋白質。蛋白質製造時,稱為伴護蛋白(chaperone)的分子會將蛋白質摺疊成應該呈現的立體形狀。這些伴護蛋白也會把攤開的蛋白質再摺疊回去。伴護蛋白系統如果無法正常運作,原本摺疊就不正常、或重新摺疊但沒摺好的蛋白質,註定會由稱為泛素–蛋白分解體(ubiquitin-proteasome)系統清除。首先,泛素這種小蛋白質會接到畸形的蛋白質上,這個過程為稱泛素化(ubiquitinylation)。泛素標示的過程會一直重複,直到這個命運坎坷的蛋白質拖著不同長度的泛素鏈,這些泛素鏈就成了死亡之吻。泛素鏈會將有這種標識的蛋白質通報給神經細胞的蛋白分解體(垃圾清理系統)。蛋白分解體就會將這個有標示的蛋白質,分解成各種胺基酸。以色列科技學院的席嘉諾佛(Aaron Ciechanover)與赫西柯(Avram Hershko),以及美國加州大學爾灣分校的羅絲(Irwin Rose),因為研究這個系統,共同獲頒2004年諾貝爾化學獎。

 

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有一些殺蟲劑,包括在有機農場中慣用的殺蟲劑,可以在動物的身上造成類似帕金森氏症的症狀。

許多科學家在過去幾年開始相信,泛素與泛素–蛋白分解體系統的功能受阻,會造成帕金森氏症。他們認為這種疾病產生的過程可能是這個樣的:黑質神經元受到某種形式的傷害,引發了一連串的細胞逆境。這些逆境造成許多摺疊錯誤的蛋白質聚集起來。蛋白質堆積剛開始或許能夠保護細胞,因為所有變節的蛋白質都聚在一起,可以避免在細胞其他地方作怪。之後伴護蛋白會重新摺疊這些蛋白質,而清除系統則移除無法重新摺疊的蛋白質。摺疊不良的蛋白質,如果產量遠超過細胞清除的能力,問題就來了,泛素–蛋白分解體系統開始受到抑制,伴護蛋白消粍殆盡,毒性蛋白堆積起來,神經元跟著死亡。

支持這個假說的研究人員認為,這個理論可以解釋兩類帕金森氏症。估計約有95%的患者受難於偶發性疾病,屬於遺傳與環境複雜互動下的結果。當易發病遺傳體質的人碰了上某些環境因子,例如殺蟲劑或其他化學物質,這些人的黑質細胞,會比其他人更容易受逆境所傷害,摺疊錯誤的蛋白質也堆積得更多。其餘5%患者的帕金森氏症,則可能幾乎完全是受遺傳的控制。過去八年來的發現,指出了突變和錯誤蛋白堆積或細胞保護機具缺失有關。這些遺傳上的見解,是這個領域多年來最令人振奮的發展。

遺傳元兇
1997年,美國國家衛生研究院的波利摩羅普洛斯(Mihael H. Polymeropoulos)及同事,研究義大利與希臘家庭中,出現家族遺傳性帕金森氏症的患者,在α-synuclein這種蛋白質的基因中,找到一種基因突變。這種突變屬於自體顯性突變,意思就是說,只要從父親或母親遺傳到這種突變,就可以造成疾病。α-synuclein 基因的突變極罕見,而且對全球這麼多帕金森氏症患者來說也不顯著,在患者中所佔的比例遠低於1%。但是發現蛋白質與帕金森氏症之間的關聯,引發了許多研究。部份原因是不管α-synuclein蛋白是否正常,都是蛋白堆塊中的一種蛋白質。研究人員認為,進一步了解突變如何造成帕金森氏症,或許可以提供一些線索,了解偶發性疾病患者腦中,製造多巴胺的黑質細胞路易體的形成機制。

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深部腦刺激術,明顯降低了震顫與僵直的現象,但是仍有許多的問題。

α-synuclein 基因製造的蛋白質很小,只含有144個胺基酸,據信與細胞間的訊號溝通有關。突變會造成蛋白質胺基酸序列的微小變化。事實上,目前已知有幾種這樣的突變,其中兩種會造成序列上某一個胺基酸改變。果蠅、線蟲與小鼠的研究顯示,如果突變α-synuclein的產量很高,就會造成多巴胺細胞退化與運動缺失。其他研究則顯示,突變的α-synuclein無法正常摺疊,而且會堆積在路易體。突變的α-synuclein也會抑制泛素–蛋白分解體系統,因而不會受蛋白分解體分解。此外,最近的證據也逐漸顯示,額外的正常α-synuclein 基因可以造成帕金森氏症。

1998年,也就是發現α-synuclein突變後的一年,日本順天堂大學的水野美邦與慶應大學的清水信義,在另一群家族遺傳性帕金森氏症患者身上,找到了第二個突變基因parkin 。這種突變大多在40歲以前診斷出帕金森氏症的患者身上發現;越早發病的人越有可能是因為parkin 突變的結果。這種突變屬於自體隱性突變,雖然從雙親身上各遺傳一個突變基因的人最終會發病,但只帶一個缺失基因的人,罹患帕金森氏症的風險也會比較高。parkin 突變似乎比α-synuclein 基因的突變更常見,但目前還沒有足夠的統計數字能夠證實。

parkin 基因所產生的蛋白質稱為帕金蛋白(parkin protein),它帶有許多蛋白質都有的一些胺基酸序列(稱為功能區)。最有趣的是兩個稱為RING的功能區,有RING功能區的蛋白質都參與了蛋白質分解的過程。現在的研究發現指出,在類帕金森氏症患者身上,神經元死亡的原因,有部份是因為蛋白質清除系統的泛素化過程出了問題,因為帕金蛋白會將泛素接到摺疊錯誤的蛋白質,沒有這個步驟,就不會有泛素的標示,蛋白質就無法清除。最近我們的研究指出,路易體中一種稱為BAG5的蛋白質,可以和帕金蛋白結合,並抑制帕金蛋白的功能,造成多巴胺神經元的死亡。

有趣的是,在某些parkin 突變的帕金森氏症患者身上,並沒有發現到黑質神經元有路易體。這項觀察顯示,除非泛素接到蛋白質的過程正常運作,蛋白質可能不會聚在一起。這項觀察也暗示,有害蛋白質沒有聚集在路易體時,可能會為細胞帶來災難。因為parkin 突變的患者很早就會出現帕金森氏症,可能是因為他們缺乏一開始時,將有毒的蛋白質堆積以隔離的保護作用。

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正常細胞的蛋白質摺疊在健康的細胞裡,稱為伴護蛋白的複合體會確保蛋白質摺疊正常。蛋白質的摺疊如果出錯(a),或者正常摺疊蛋白質因為細胞處於逆境中,而變成不正常的形狀時(b),伴護蛋白就會將之重新摺疊。

有趣的是,在某些parkin 突變的帕金森氏症患者身上,並沒有發現到黑質神經元有路易體。這項觀察顯示,除非泛素接到蛋白質的過程正常運作,蛋白質可能不會聚在一起。這項觀察也暗示,有害蛋白質沒有聚集在路易體時,可能會為細胞帶來災難。因為parkin 突變的患者很早就會出現帕金森氏症,可能是因為他們缺乏一開始時,將有毒的蛋白質堆積以隔離的保護作用。

其他新近的發現,則凸顯更多遺傳造成的細胞機具的混亂。2002年,荷蘭鹿特丹伊萊玆馬斯醫學研究中心的波尼法蒂(Vincenzo Bonifati)及同事,在荷蘭與義大利的家族中,找到了一種叫DJ-1 基因的突變。這種突變像parkin ,會造成自體隱性遺傳的帕金森氏症。研究人員也在家族遺傳性帕金森氏症患者身上,發現到另一種叫做UCHL1 基因的突變。《科學》有一篇文章指出,PINK1 基因的突變可能會造成黑質細胞的代謝缺失與死亡。另一項研究則找到一種叫LRRK2 的基因,這個基因會製造一種叫做震顫素(dardarin)的蛋白質(患者來自法國與西班牙交界的巴斯克區域,當地居民稱這種症狀為dardarin,意指「震顫」)。這種蛋白質也與代謝有關,而且出現在家族遺傳性的帕金森氏症患者中。不過,研究人員只要再一些時間,就可以真正了解這些突變是怎麼造成問題的。

治療新路
從上述看法中所提及的分子來看,藥物有可能藉由改變或試著模擬這些分子的活性,來減少細胞死亡,因此這些發現不僅可以用來減輕症狀,甚至還真的可以限制神經的退化,防止疾病繼續惡化。

這個策略產生了兩個引人注目的結果。研究顯示,增加黑質細胞中的泛素,可以防止突變的α-synuclein 在動物身上造成的神經退化。最近以果蠅來研究帕金森氏症的結果指出,刺激泛素活性的藥物,可以保護細胞免受神經毒性之害。也許有天會發展出泛素類型的藥物,以抑制人類神經的退化,或設計出基因療法來促進製造必要的泛素。此外研究人員也發現,增加細胞裡正常帕金蛋白,可以保護有害的、錯誤摺疊蛋白質所造成的神經退化。不過,要確定這樣的干預能否用在人身上,則還需要更多的研究。

除了研究蛋白質以及相關的遺傳新發現,所得到的初步線索外,研究人員也開始將神經生長因子注入腦中。這些化合物會促進神經元的生長與分化。這些物質不僅能緩和症狀,也可能保護神經元免受傷害,甚至讓受傷的細胞恢復功能。

【意猶未盡嗎?欲閱讀完整全文,請參閱科學人2005年8月號〈帕金森新解答〉】

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